Italien 1609: Der des Mordes angeklagte Caravaggio (Riccardo Scamarcio) ist aus Rom geflohen und hat sich nach Neapel abgesetzt.
Unterstützt von der mächtigen Familie von Costanza Sforza Colonna (Isabelle Huppert) versucht Caravaggio, die Gnade der Kirche zu erlangen, um nach Rom zurückkehren zu können. Der Papst beschließt daraufhin, einen Inquisitor mit der Untersuchung des Malers zu beauftragen, dessen Kunst als subversiv und gegen die Moral der Kirche gerichtet angesehen wird.